本书为“基因宝库系列丛书”中的一本，该系列由谈家桢院士主编，上海市科委和科协专项基金资助，长期从事教育和科技工作的专家编写。意在向公众传播科学知识，提高国民的科技素质，促进先进生产力的发展。本书是一部有关基因计算的普及读物，内容包括：双螺旋的秘密、DNA计算机，生物信息学与疾病基因等。适合于基因研究人员，高等院校相关专业师生和普通读者阅读。

生命科学自上世纪50年代进入分子生物学时代以来，基因科学突飞猛进，新概念、新名词日新月异，与时俱增。基因也成为运用次数最多的字眼之一。但由于基因科学既包含遗传、变异、个体、群体，分子、细胞，基因、环境，核酸、蛋白质等诸多矛盾的统一，基因科学又与国计民生关系十分密切，丰衣足食、安居乐业、健康长寿、天下太平都离不开基因科学。本书旨在帮助读者较全面地了解基因科学知识及基因科学在工业、农业、医学等诸多方面的应用价值。书中编者特别重视科学性，在保证科学性的基础上，积极探索趣味性和可读性，将“基因宝库”编成公众喜欢阅读的图书。

引言

一、推销员该往哪里走？

二、电子计算机还能走多远？

第一章 基因与计算

一、超级存储器——我们自身

二、双螺旋的秘密

三、遗传编码的文法结构

四、基因组——生命的天书

第二章 基因可以计算

一、DNA计算机的雏形

二、DNA计算机的功能

三、DNA计算机的应用

四、DNA计算机的未来

第三章 向基因学习计算

一、进化计算

二、人工免疫系统

三、人工神经网络

第四章 让计算为基因服务

一、生物信息学的产生与发展

二、生物信息资源与检索

三、用计算机发现新基因

四、用计算机预测蛋白质结构与功能

五、生物信息学与疾病基因

六、系统生物学：走向新的综合

七、生物医学计算进展与挑战

后记

三、遗传编码的文法结构

关心科技新闻的读者也许还记得2003年国际上争辩得沸沸扬扬的一个热门话题：500万年后，地球上将不再有男人?此论调一出，可谓天下大“乱”。众所周知，人类有23对染色体，其中22对为常染色体，一对为性染色体。男人和女人在分子水平上最基本的差别就体现在这对性染色体上，女性两个都是X染色体，而男性一个是X染色体、另一个则是Y染色体，因此Y染色体被看作是男性的象征。尽管男性往往被认为应当具有阳刚之气，可是Y染色体却被公认为“十分脆弱”。以往的研究中的确发现Y染色体因为基因变异而受到的损伤比其他染色体要大得多。更糟糕的是，由于Y染色体的不断退化，它不幸沦为基因死亡的“坟墓”。因此，有人通过计算，发现约500万年后，Y染色体上的基因便会全部走向消亡，到那时地球上也许就再也找不到一个真正的男人了!

然而，也有科学家认为虽然Y染色体比较脆弱，但似乎“命不该绝”。此前科学家认为Y染色体不具有自我修复功能的一个重要原因是，大部分的染色体是成对存在的，而Y染色体只有一条。美国麻省理工学院和华盛顿大学医学院的科学家联合完成了对人类Y染色体的基因测序工作，他们惊奇地发现Y染色体内存在着一种十分独特的“回文结构”，正是这种回文结构使得Y染色体可以在一定程度上自我修复有害的基因变异所造成的损伤。总之，Y染色体的这种自我保护能力超出了人们的想象。虽然现在我们还不能完全消除某一天地球会变成“女儿国” 的担心，但至少Y染色体的消亡时间与原先的预计相比已大大推后了。

在以上的故事中，回文结构似乎成了力挽狂澜的英雄。那么，究竟什么是回文结构呢?为什么这种序列结构有这么大的本事呢?回文结构，也可以称作反向重复序列，简单来说就是在同一条DNA单链上，存在两段实质上相同，但序列颠倒并且二者碱基能形成互补的序列，这两段序列很容易就会根据碱基互补原则，互相吸引、配对，从而使得这条单链回折形成互补的双链结构。咱们老祖宗在古代诗词歌赋上喜好玩一种文字游戏，正着读反过来读都一样，因而被称作回文。如著名的晚唐诗人李商隐曾写过这样的词：落花闲院春衫薄，薄衫春院闲花落，迟日恨依依,依依恨B迟。梦回莺舌弄，弄舌莺回梦。邮便问入羞，羞人问便邮。而现代的回文句子也很常见如：上海自来水来自海上。分子中的回文序列与上述句子很相似，例如ACUGCCGCCAGUUCCGCUGGCGGCAUUUU；从空间结构上来讲，这样的回文序列由于在单链上进行两段序列的碱基互补配对，必然导致原本看似线性的核苷酸链上形成局部双螺旋而突出来一段，如果是DNA单链或是RNA链，则形成类似于“发夹”的结构；如果是DNA双链上的回文，则两条链上的同一地方都形成发夹结构，最后形成类似于十字架一样的结构。

回文结构不但在其序列和结构上有趣，而且在生物功能上也非常重要。较短的回文结构由于其序列和结构的特殊性，可以成为一种识别信号，尤其是在DNA和蛋白质的相互作用中，这些结构就像茫茫大海中的指航明灯，指引着蛋白质到达正确的作用部位(如限制性核酸内切酶往往以这些位点为识别位点)；另一方面，较长的回文结构容易转变为发夹结构。它们可能和转录的终止有关。在RNA的结构中我们也能找到回文结构，每一个tRNA都是由几个发夹环组成一种独特的标志性的“三叶草形”结构。值得一提的是，反向重复的回文结构还具有重组能力。人类Y染色体虽然不像其他染色体那样可以在互相之间通过重组交换遗传物质，但是它就是利用回文结构这一功能使得自己的一段序列和另一段之间进行重组，依靠这样的自我重组来实现一定程度的自我修复和重新获得进化动力。

回文结构的一个重要意义在于，它使DNA的所有生命活动有了调控的可能。许许多多类似于回文结构的带有“特殊信号”的序列使得原本平淡无奇的一段DNA链无论是在序列上还是在结构上都产生了变化，增添了更多的信息含量。回文结构已成为各种各样酶或因子识别、结合、作用于DNA的风向标，从此围绕着DNA展开的生命活动能够做到有的放矢，也就是我们所说的调控。而这些随之而生的复杂调控最终联合起来，就有可能“织”成一张更加庞大也更加复杂的生命之网，其中蕴含了也许让我们每个人穷尽一生也无法参透的秘密。P30-33

年初，上海农科院吴爱忠教授和上海农业生物基因中心罗利军教授告诉我，上海市科委和科协将设专项基金资助科技工作者撰写科普书籍。他们打算组织长期从事教育和科技工作的专家编写基因科学丛书，定名为“基因宝库”。我认为科委和科协的决定及两位教授的打算很有意义。向公众传播科学知识，无疑能提高劳动者的科技素质，促进先进生产力的发展。

生命科学自上世纪50年代进入分子生物学时代以来，基因科学突飞猛进，新概念、新名词日新月异，与时俱增。基因也成为运用次数最多的字眼之一。但由于基因科学既包含遗传、变异、个体、群体，分子、细胞，基因、环境，核酸、蛋白质等诸多矛盾的统一，基因科学又与国计民生关系十分密切，丰衣足食、安居乐业、健康长寿、天下太平都离不开基因科学。因此要较全面地了解基因科学知识及基因科学在工业、农业、医学等诸多方面的应用价值，实非易事。组织专家编写普及基因科学的系列丛书，无疑又是先进文化发展的需要，我是非常支持的。

自我国取得抗击SARs的初步胜利后，吴爱忠、罗利军两位教授委托上海交大潘重光教授转告我，市科委、科协已正式同意资助“基因宝库”的编写，我很高兴。我因年迈已不能亲自参加丛书的编写，但我很乐意做力所能及的事。我托潘重光同志转告吴、罗两位教授，编写“基因宝库”丛书是一件很有意义的事，希望在编写过程中，特别要重视科学性，在保证科学性的基础上，应该积极探索趣味性和可读性，努力把“基因宝库”编成公众喜欢阅读的丛书。

谈家桢

2005年10月9日

美国未来学家、麻省理工学院教授尼葛洛庞帝(Nicholas Negroponte)在其名著《数字化生存》一书中曾经说道：计算不再只和计算机有关，它决定了我们的生存。DNA计算机的出现，预示着这一论断开始走向了生命的本质。生命的基本组成——DNA或RNA，本身就具有超乎想象的巨大的计算能力，这种能力一旦被人类发掘，社会将发生翻天覆地的进步，也必将揭开人类文明史上的新篇章。

从婴儿的呀呀学语、蹒跚学步，到青年的聪明强壮，人类每一时、每一天都在历经这样的成长，但需要耐心等待数十年。对于刚刚起步的DNA计算机领域而言，更需要这样的等待。我们的科学家们正在努力缩短这一进程。就在十年前，DNA计算机还被认为是科学上的想像，人们只能从科幻小说中去寻觅它的影子。1994年，具有丰富想象力和实干精神的阿勒德曼教授敢于第一个“吃螃蟹”，一种简陋但具有真正计算能力的DNA计算机雏型终于在他的实验室中变成了现实。作为前所未有的尝试，DNA计算机一方面遭遇了许许多多的质疑，另一方面又令更多具有卓越眼光的科学家看到了未来，他们不仅小心呵护着这一新兴技术的成长，而且自己也满腔热情地投身其中。自#Z2000年人类基因组计划取得重大进展以来，一批非生物专业出身的科技人员也迅速加入到生命科学领域，这支队伍中有计算机科学、数学、物理、化学、微电子技术、激光技术以及控制科学等诸多学科的科研工作者。尽管他们可能对生命科学不甚了解，甚至在此之前，对什么是DNA都一知半解，是大科学的召唤使得他们与生物学家们携手同行。他们中的大多数人擅长物理与数字技术，于是DNA研究也成了数学和物理研究中的题材，就是这些形形色色“半路出家”的科研人员大大加速了DNA计算机的发展。

在阿勒德曼教授的“新生儿”懵懵懂懂地来到这个世界之时，它的“大哥”——电子计算机已经发展了几十年。面对同一个经典问题——旅行推销员问题，目前一般的电子计算机只要花费数秒的时间就可以轻松地解决，即使单凭脑力，一般人稍花几分钟也可以得出正确答案，但第一台DNA计算机却花费了整整七天才找到答案。这一结果可能让那些对：DNA计算机寄予厚望的人们哭笑不得，也使人不禁联想起1814年间那位沮丧的斯蒂芬逊(Oeorge steptlerlson)。当时这个制造出世界上第一辆蒸汽机车的英国人，也遭遇到火车跑不过马车的尴尬。

什么是真正的DNA计算机?2002年初，日本东京大学与奥林巴斯(Olympus)光学公司联合研制出一台可用于分析基因表达概形的[]NA计算机，希望其在协助疾病分析、诊断和药物开发方面有所突破。这台机器引发了许多争论，《科学》杂志也报道了这场来自学科交叉的争鸣。不少学者认为，：DNA计算机还是应该像传统的电子计算机一样能够进行逻辑计算，初步解决一些简单的数学、逻辑或棋局等方面的问题，而日本研制的这台DNA计算机只能算是比较先进的基因分析系统，并不具备计算能力。事实上，这套系统具有两个部分：分子计算元件和电子运算元件，前者负责计算DNA所结合的分子数、经历的化学反应，搜寻获得正确的，DNA运算结果，而后者则用来执行处理的程序和分析相应的结果。这种结合了DNA反应和电子计算机分析的系统，在目前的DNA计算机研究者看来，只是专门针对基因分析应用而设计的，缺乏通用性，非大众所能接受。然而，它的研发者们认为，应该从广义的角度去理解DNA计算机。无论如何，这场争论推动了DNA计算机的多元化发展。

著名的化学家、以色列第一任总统魏茨曼(chaimWeizmann)在建立以色列国的同时也创建了一座世界水平的科学研究院。目前，魏茨曼研究院已是世界公认的高水平科研机构之一，共有13个研究中心，2000多名科研人员，规模庞大、学科众多。研究院附近的魏茨曼工业区依靠研究院雄厚的科研实力，创建了几十家科技公司，专业范围涉及光学、电子学、遗传学等学科。在。DNA计算机领域，魏茨曼研究院也一直走在世界前列。2001年，他们已率先完成基于DNA分子的自动机模型，并以世界上最小的生物计算机入选吉尼斯记录。2004年，《自然》杂志报道了魏茨曼研究院的科学家们在DNA计算机领域的新突破，他们利用反义技术，在试管中制造出可以进行初步的疾病诊断和药物释放的DNA计算机。这台特殊的DNA计算机可以进行逻辑“思考”，分析“输入数据”中若干种信使RNA的丰度，并根据分析结果释放出能够影响基因表达的相应分子。其中，包括三个程式化模块：充当随机分子自动机角色的运算模块、以特定的信使RNA的丰度或者调控点突变的因子浓度为数据的输入模块(其中控制点突变的调控因子的作用类似于自动机转换频率)，以及控制一条短的单链DNA分子释放的输出模块。为了检测这台DNA计算机的性能，研究人员以小细胞肺癌和前列腺癌作为研究对象，将其相关基因的信使RNA丰度作为输入，在一系列DNA自身运算之后，释放出利用抗癌药物模拟的单链DNA分子。

继魏兹曼研究院发明了13NA计算机之后，2005年，以色列理工学院的克南(Ehud Keinan)教授等又开发了一台可以在表面实现并行分子计算的DNA计算机。比起几年前仅能进行765个程序并行运算且仍需要人工监督的DNA计算机来，这台DNA计算机能够同时进行1 0亿次运算而只需少量DNA和酶。被《科学》杂志称为目前世界上最快的DNA计算机。

在DNA计算机的国际竞赛中，我国科学家也不甘落后。2004年初，上海交通大学和中国科学院上海生命科学研究院联合宣布，已经在试管中完成了DNA计算机雏形的研制工作，通过试验把自动机与表面DNA计算结合到一起。他们采用了双色荧光标记技术，对输入和输出的分子同时进行检测，用测序仪对自动运行的过程进行实时监测，而磁珠表面反应法等固化手段可以用来提高操作的可控性，完成了模拟电子计算机处理0、1信号的功能。诚然，这只是我们自主开发研制DNA计算机的一个小小的开端，然而意义却十分重大。

DNA计算会有什么用吗?还是让我们回到那道旅行推销员问题吧。目前的世界纪录由3台Digital AlphaServer4100s巨型机(包含了12个处理单元，每个节点有32台Pentium-Ⅱ PC)保持，它们可以解决涉及1 3509座城市的推销员难题。事实上，创造这个惊人的记录并不仅仅是依靠电子计算机本身，更重要的原因是采用了非常有效的分支算法。因此，DNA中蕴藏的计算能量还有可能通过算法来提高。

DNA计算算法的革新来自何方?生命的最大奥秘来自于进化，生生不息的生命是以DNA为载体的，DNA计算就像是大自然在做算术，只不过加、减变成了剪切、连接、插入和删除等。DNA计算所蕴涵的理念也可使计算算法产生进化吗?目前，DNA计算理论是一个研究热点，有些困难通过新的数学模型和程序设计技术就可以解决，预示着分子计算在未来可以实际应用，而大自然可能就是我们最好的老师。

毋庸讳言，尽管国际学术界和技术领域不断传来有关DNA计算机的好消息，但它们都还处于理论研究和实验室试验阶段，离真正的实际应用还是距离很远。学术界自身也还存在很多不同的声音。美国麻省理工学院于2003年出版的《分子计算》一书中提到：“DNA计算的优势仍然停留在理论。实验室的试验也只是探测到其最近的浅滩。在解决一些问题时它们优于传统方法，但在另一些问题上则相反。从这个角度来看，我认为与其说DNA计算取代了目前的计算方法，还不如说是一个补充。”同时，现阶段的DNA计算机错误率依然很高，要想真正超越电子计算机，还有很长一段路要走。然而，无论如何，有关基因计算传奇般的故事和DNA计算机十年来的飞速发展已经让我们看到了希望的曙光。

基因科学与国计民生关系十分密切，丰衣足食、安居乐业、健康长寿、天下太平都离不开基因科学。——谈家桢